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低氧激活偶氮苯類AGT抑制劑的合成及還原性研究
關(guān)鍵詞：低氧激活 agt抑制劑 腫瘤靶向性 偶氮基團(tuán)
摘要：O~6-烷基鳥嘌呤-DNA烷基轉(zhuǎn)移酶(AGT)是一種重要的DNA修復(fù)酶,AGT在保護(hù)正常細(xì)胞DNA不受烷化劑損傷的同時(shí),也能夠修復(fù)抗癌烷化劑對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA的損傷,進(jìn)而導(dǎo)致抗腫瘤藥物的耐藥性。設(shè)計(jì)合成了一類具有腫瘤低氧靶向性的AGT抑制劑,合成化合物能夠特異性地在腫瘤低氧環(huán)境中被還原,釋放AGT抑制劑——O~6-3-氨基芐基鳥嘌呤(ABG);而在常氧條件下不能被激活,不能發(fā)揮AGT抑制作用。因此,合成化合物可與氯乙基亞硝基脲等烷化劑聯(lián)合用藥,通過(guò)靶向性地抑制腫瘤低氧區(qū)域中AGT的活性,提高腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌烷化劑的敏感性。設(shè)計(jì)合成了4種以偶氮甲苯衍生物為低氧激活基團(tuán)的O~6-烷基鳥嘌呤衍生物。經(jīng)過(guò)體外實(shí)驗(yàn)?zāi)M實(shí)體瘤中的低氧環(huán)境,確證了4種化合物均能夠選擇性地在低氧條件下被還原為AGT抑制劑——ABG;4種目標(biāo)化合物的還原活性為:(E)-6-((3-((4-(二丙基氨基)苯基)二氮烯基)芐基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺>(E)-6-((3-((4-(乙基氨基)苯基)二氮烯基)芐基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺>(E)-6-((3-((4-(二乙基氨基)苯基)二氮烯基)芐基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺>(E)-6-((3-((4-(甲基氨基)苯基)二氮烯基)芐基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺,為開發(fā)新型靶向性抗腫瘤藥物以及設(shè)計(jì)高效低毒的聯(lián)合用藥策略提供了新的思路。
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